南湖新闻网讯（通讯员 雷红）6月 22日，我校生物医学与健康学院、生命科学技术学院陶伟伟课题组在Advanced Science 上发表了题为 “RBM12 Maintains Glioma Stem Cells by Activating Amino Acid-Dependent mTORC1 Signaling via SLC7A5 mRNA Stabilization” 的研究论文。该研究发现RBM12优先在胶质瘤干细胞中表达，并通过招募m6A去甲基化酶ALKBH5去除氨基酸转运子SLC7A5 mRNA上的m6A修饰来增强其稳定性，从而增加细胞内大中性氨基酸水平及下游mTORC1信号通路活性，进而促进胶质瘤干细胞增殖、自我更新和肿瘤生长。利用SLC7A5的小分子抑制剂JPH203抑制RBM12-SLC7A5轴可有效抑制胶质瘤干细胞的自我更新和肿瘤的颅内生长，该研究表明靶向该信号轴可能是一种有效的GBM治疗策略。

胶质母细胞瘤 (Glioblastoma, GBM) 是成人中枢神经系统中最常见且恶性程度最高的原发性肿瘤，患者中位生存期低于24个月，五年生存率为5%左右。其根源在于GBM具有高度的细胞异质性与层级性，其中位于分化顶端的胶质瘤干细胞 (Glioma stem cells, GSCs) 凭借超强的增殖和自我更新能力，成为驱动肿瘤发生、持续生长、复发及治疗耐药的关键因素。近年来，RNA结合蛋白 (RNA-binding proteins, RBPs) 因其在RNA加工、转运、翻译及稳定性中的核心调控作用而被广泛关注，其功能失调可诱发多种癌症；其中含RNA识别结构域的RNA结合基序蛋白（RNA-binding motif proteins, RBMs）家族，如RBMS1、RBM15和RBM33，已分别在肺癌、喉癌和头颈鳞癌中被证实异常表达并促进肿瘤进展。然而，RBMs在GBM尤其是GSCs中的表达特征及其功能，至今仍知之甚少，亟待深入研究。

在该研究中，研究人员通过整合分析多个GBM及GSCs表达数据集，筛选出RBM12是唯一在GBM和GSCs中优先富集的RBM基因。细胞功能实验表明，RBM12对GSCs增殖和自我更新至关重要。敲降RBM12也抑制了GSC驱动的肿瘤的颅内生长。随后，研究人员通过转录组测序并结合实验验证发现RBM12通过促进氨基酸转运蛋白SLC7A5的表达，提高细胞内大型中性氨基酸的水平，激活下游mTORC1信号，从而促进GSC增殖、自我更新及肿瘤生长。进一步研究发现，RBM12可以招募m6A去甲基化酶ALKBH5去除SLC7A5 mRNA上的m6A修饰来增强其稳定性（图1a-d）。通过CoIP和分子对接，研究人员发现RBM12的N末端结构域 (1-92)可以和ALKBH5相互作用，并且该结构域内的H34, Q80 和S86位点对于两者相互作用至关重要（图1e-k）。

图1. RBM12与ALKBH5协同作用从而稳定SLC7A5转录本。

此外，研究人员还鉴定出转录因子OTX1在GSCs中富集，从而在转录水平上促进了RBM12在GSCs中的高表达。为了进一步探究该研究的转化潜力，研究人员利用SLC7A5的小分子抑制剂JPH203来抑制RBM12-SLC7A5轴。结果发现，JPH203处理可显著抑制GSC的增殖、自我更新以及肿瘤的颅内生长。证实靶向RBM12-SLC7A5轴可能是一种潜在的GBM治疗策略。

综上所述，该研究发现RNA结合蛋白RBM12在GSCs中富集。RBM12通过招募m6A去甲基化酶ALKBH5去除SLC7A5 mRNA的m6A修饰以增强其稳定性，进而提高细胞内的大型中性氨基酸的水平以激活mTORC1信号，驱动GSC增殖、自我更新和肿瘤生长（图2）。利用小分子药物JPH203抑制RBM12-SLC7A5信号轴可显著抑制GSCs的功能和肿瘤生长。因此，靶向抑制RBM12或SLC7A5将可能成为潜在的GBM药物开发策略。

图2. RBM12-ALKBH5复合物通过m⁶A去甲基化作用稳定SLC7A5转录本，从而激活氨基酸依赖性的mTORC1通路促进胶质瘤干细胞的增殖和自我更新的模式图

华中农业大学生物医学与健康学院、生命科学技术学院陶伟伟研究员为该论文的通讯作者，博士研究生雷红，罗文龙和硕士研究生周曙为共同第一作者。华中农业大学周志鹏教授、徐曙彤教授、董志强教授，南京医科大学汪秀星教授，中国科学技术大学和河南省医学科学院周文超研究员，军事医学科学院满江红研究员，南京中医药大学附属医院赵宁伟教授，十堰市太和医院秦军教授，克利夫兰医学中心鲍仕登教授等也给予课题很多宝贵帮助和建议。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76239

英文摘要：Reprogramming of amino acid metabolism is crucial for the rapid proliferation of cancer cells, including cancer stem cells. However, the molecular mechanisms underlying this reprogramming in glioma stem cells (GSCs) remain poorly understood. Here, we report that the RNA-binding protein RBM12 increases the intracellular levels of large neutral amino acids, thereby activating the mTORC1 pathway and promoting GSC proliferation, self-renewal, and glioblastoma (GBM) growth. Mechanistically, RBM12 stabilizes the mRNA of the amino acid transporter SLC7A5, thereby increasing intracellular levels of large neutral amino acids, which subsequently activates the mTORC1 pathway. Further studies reveal that RBM12 enhances SLC7A5 mRNA stability by recruiting ALKBH5 to remove m6A modifications on SLC7A5 mRNA. Importantly, pharmacological inhibition of the RBM12-SLC7A5 axis using the SLC7A5 inhibitor JPH203 effectively suppresses GBM growth. These findings elucidate a novel role for RBM12-SLC7A5 signaling in the malignant growth of GBM and highlight the therapeutic potential of targeting this axis for GBM treatment.