南湖新闻网讯（通讯员 张若琳）近日，我校生物医学与健康学院董志强教授团队在脑卒中神经损伤修复研究方面取得新进展。相关研究成果以“Nrsn1–Smarcc1 coupling regulates neural stem cell differentiation and chronic–phase recovery after ischemic stroke”为题发表于国际期刊Advanced Science。该研究揭示了Nrsn1调控神经干细胞向神经元分化的新机制，为缺血性脑卒中后的神经再生与功能恢复提供了新的研究依据。

缺血性脑卒中是严重威胁人类健康的神经系统疾病。当脑血管发生血栓等阻塞时，局部脑组织血流中断，可引发谷氨酸兴奋性毒性、线粒体应激、活性氧产生及炎症反应等一系列病理过程，最终导致神经元损伤和神经功能障碍。许多卒中患者在存活后仍遗留不同程度的运动障碍和神经功能缺损，严重影响生活质量。纹状体是基底神经节的主要输入核团，也是大脑中动脉的重要供血区域，因此对缺血缺氧及再灌注损伤较为敏感。目前，临床治疗缺血性脑卒中主要依赖静脉溶栓和血管内取栓，但受到治疗时间窗等因素限制，且难以解决缺血后神经组织损伤与再生修复问题。因此，寻找促进卒中后神经修复的新靶点和干预策略具有重要意义。

神经干细胞（neural stem cells，NSCs）具有分化形成新生神经元并参与受损神经环路重建的潜能，是脑卒中神经再生研究的重要方向。然而，成年脑组织的神经再生能力有限，损伤后NSCs向神经元分化的效率不足，制约了其修复潜能的充分发挥。

研究团队以缺血性脑卒中小鼠为模型，结合单细胞多组学与空间转录组技术，系统分析了缺血损伤后纹状体区域NSCs迁移、激活和分化的时空变化。结果显示，卒中发生后，NSCs由室管膜下区向纹状体损伤周边区域迁移，并逐步向神经前体细胞和未成熟神经元分化。通过多组学联合分析，研究团队进一步鉴定出Nrsn1（Neurensin 1），其在卒中慢性期NSCs向神经元分化过程中显著上调。

在此基础上，研究团队围绕Nrsn1对NSCs命运决定的作用及其分子机制开展了进一步研究。在体外氧糖剥夺/复氧模型中，过表达Nrsn1可显著提高NSCs向神经元分化的比例，而敲低Nrsn1则明显抑制这一过程。机制研究显示，转录因子Foxa2可直接结合Nrsn1启动子区域，并在转录水平促进Nrsn1表达，这一调控关系得到ChIP–qPCR和双荧光素酶报告实验等验证。研究还发现，Nrsn1可与BAF染色质重塑复合物核心亚基Smarcc1发生蛋白相互作用，并促进Smarcc1向细胞核转运。上述结果构建了Foxa2–Nrsn1–Smarcc1调控轴，揭示了Nrsn1参与调控NSCs神经元分化的分子机制。动物实验进一步验证了Nrsn1的作用。研究团队通过体内注射AAV病毒促进卒中小鼠NSCs过表达Nrsn1，结果显示小鼠运动功能显著改善，MRI和尼氏染色结果提示脑梗死体积明显缩小。谱系示踪结果表明，Nrsn1过表达可促进内源性NSCs更多地分化为成熟神经元，同时抑制其向星形胶质细胞分化。

研究团队还进一步考察了Nrsn1对外源性NSCs移植治疗效果的影响。将过表达Nrsn1的NSCs移植至卒中小鼠脑内后，脑梗死面积明显减小，移植NSCs向神经元分化的比例增加，神经元树突复杂度和树突棘密度得到改善，小鼠卒中后的神经功能恢复也得到显著促进。这表明，Nrsn1不仅参与内源性NSCs的神经元分化，也能够增强移植NSCs的神经修复作用。

该研究揭示了Nrsn1在卒中后神经再生中的作用及其分子机制：Nrsn1一方面受转录因子Foxa2调控，另一方面通过与Smarcc1相互作用促进其核转运，参与染色质重塑并推动NSCs向神经元分化。研究从内源性神经再生和外源性NSCs移植两个层面验证了Nrsn1的促神经修复作用，为理解缺血性脑卒中后NSCs命运调控机制以及探索新的神经再生干预靶点提供了实验依据。

图1：Nrsn1调控NSCs向神经元分化并促进脑卒中小鼠神经修复的作用机制图

华中农业大学生物医学与健康学院董志强教授为通讯作者。华中农业大学博士后张若琳、深圳华大生命科学研究院刘畅副研究员、华中农业大学博士研究生周宇能为共同第一作者。研究工作得到国家自然科学基金、湖北省自然科学基金、深圳市单细胞组学重点实验室等项目资助。

论文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77547

英文摘要：

Stroke remains a leading cause of long-term neurological disability worldwide, largely due to irreversible neuronal loss and the limited regenerative capacity of the adult mammalian brain. Neural stem cells (NSCs) in the adult brain possess the potential to generate new neurons after injury, yet the molecular mechanisms regulating their neuronal differentiation following ischemic insult remain incompletely understood. Here, integrating single-cell multi-omics analyses with spatial transcriptomics, we systematically delineated cell type-specific spatiotemporal dynamics in the striatum of a mouse model of ischemia-reperfusion injury. We identified Neurensin 1 (Nrsn1) as a gene markedly upregulated during NSC-derived neuronal differentiation in the recovery phase. Mechanistically, Foxa2 directly activates Nrsn1 transcription, whereas Nrsn1 promotes neuronal differentiation by facilitating the nuclear translocation of the chromatin-remodeling factor Smarcc1 in vitro. In vivo, both endogenous NSCs and transplanted NSCs overexpressing Nrsn1 significantly enhanced neuronal regeneration and improved functional recovery in mice subjected to middle cerebral artery occlusion and reperfusion (MCAO/R). Collectively, these findings identify Nrsn1 as a key regulator of NSC neuronal differentiation and uncover a Nrsn1–Smarcc1 coupling mechanism that promotes neural regeneration after ischemic brain injury, highlighting a potential molecular target for strategies aimed at enhancing post-stroke recovery.