南湖新闻网讯（通讯员 汪宇婷）近日，我校农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室、生物医学与健康学院、化学学院、湖北江夏实验室孙耀教授研究成果以“Iteratively Designed Phospholipid-Targeted Supramolecular Sonosensitizers for Precision Treatment of Pulmonary Infections”为题在Journal of the American Chemical Society (JACS) 发表。研究以真菌细胞膜磷脂酰肌醇PI（phosphatidylinositol）为重要切入点，揭示了超分子光学探针（RuB-C12）与PI之间的选择性分子互作机制，并进一步利用这一互作增强RuB-C12对真菌细胞膜的识别与富集，实现对真菌细胞的体外/活体高灵敏检测和高选择性杀伤。在此基础上，研究团队将该分子识别机制与声动力治疗相结合，实现了肺部深部真菌感染的有效治疗，并在临床样本中表现出优异的抗真菌效果。

真菌与哺乳动物同属真核生物，在细胞结构和生物过程上具有较高相似性，这使得抗真菌治疗以及抗真菌药物研发往往面临“杀伤病原体”与“宿主安全性”之间的选择性难题。因此，寻找能够有效区分真菌细胞与宿主细胞的分子特征，是提高抗真菌治疗精准性和安全性的关键。研究团队将目光聚焦于细胞膜的重要组成成分-磷脂，并注意到真菌与哺乳动物细胞在磷脂组成上存在差异，这为选择性识别真菌提供了可能。

图1. Ru（II）超分子试剂介导的真菌感染高灵敏检测及声动力学疗法的示意图。(a) 超分子试剂的设计与合成。(b) RuB-C12介导的超声治疗机制及其应用。

基于这一思路，研究团队通过对配体和受体构筑单元进行分子工程智能设计与迭代优化，构建了Ru(II)金属环超分子诊断试剂RuB-C12。研究发现，RuB-C12能够与真菌细胞膜中的PI发生选择性分子互作，从而增强其对真菌细胞膜的亲和力与富集。进一步的机制研究表明，在超声激活下，RuB-C12高效产生ROS，并通过扰动磷脂相变和破坏细胞内氧化还原稳态，有效杀灭致病真菌。得益于这种选择性分子互作与声动力效应，RuB-C12在保持高效抗真菌活性的同时表现出良好的宿主细胞安全性，其选择性指数（SI=10-20）显著优于临床抗真菌药物两性霉素B（SI<5）。而相较于商用真菌体外检测试剂盒钙荧光白CFW，其检测灵敏度提升45倍以上。在小鼠肺部白色念珠菌感染模型中，具备长波长发射的RuB-C12可以实时高时空分辨荧光成像识别深层肺部感染区域，并精准引导后续声动力治疗，显著降低了感染部位的真菌负荷，且未观察到明显的系统性毒性。

进一步地，该体系在临床真菌感染患者来源的肺泡灌洗液样本中同样表现出良好的抗真菌活性。值得关注的是，借助超声良好的组织穿透能力，RuB-C12介导的声动力治疗能够作用于肺部深部感染病灶，显示出其在深部真菌感染治疗中的应用潜力。该研究表明，利用宿主与病原体之间的脂质差异，通过选择性分子互作实现真菌识别，并结合声动力效应进行深部病灶干预，为发展高选择性、精准化的抗真菌治疗策略提供了新的思路。

该工作突破了两个关键问题。一是针对抗真菌诊疗选择性不足的问题，研究团队利用宿主与真菌之间的膜磷脂差异，通过超分子结构迭代设计增强RuB-C12与真菌膜PI的选择性分子互作，从而实现对真菌细胞的高灵敏识别和高选择性杀伤；二是针对声动力治疗中ROS生成效率不足、生物膜穿透能力有限以及深部感染治疗困难的问题，通过分子工程提升声敏剂的ROS生成效率和生物膜穿透能力，增强声动力抗真菌效果，并实现对肺部深部真菌感染的有效治疗。在真实的临床真菌感染患者的肺泡灌洗液样本中开展验证，研究结果表明，RuB-C12介导的声动力治疗在复杂临床样本中仍保持良好的抗真菌活性，其真菌清除效果优于临床常用抗真菌药物AMB和氟康唑（Flu），显示出该策略在临床来源样本中的良好适用性和潜在转化价值。

该研究受国家自然科学基金、湖北省重点项目和华中农业大学“要术开物计划”培育项目等资助。我校农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室、生物医学与健康学院、化学学院、湖北江夏实验室孙耀教授为论文通讯作者。

【英文摘要】

Fungal infections represent a significant global health threat, exacerbated by the scarcity of new therapeutic options, increasing drug resistance, and host toxicity. Sonodynamic therapy (SDT) offers a promising approach to overcoming antimicrobial resistance by enabling the localized generation of cytotoxic reactive oxygen species (ROS) within deep-seated lesions. Nevertheless, reports of SDT for in vivo antifungal treatment remain scarce, largely due to suboptimal ROS generation efficiency, poor biofilm penetration, and a lack of fungal specificity. Herein, we report the iterative design of RuB-C12, a phospholipid-targeted supramolecular sonosensitizer assembled via molecular engineering of ligand and acceptor building blocks into a Ru(II) metallocycle. Upon ultrasound activation, RuB-C12 markedly enhances ROS production while simultaneously improving the fungal membrane affinity and biofilm penetration. Mechanistic studies reveal that RuB-C12 effectively eradicates pathogenic yeasts by disrupting phospholipid phase transitions and perturbing intracellular redox homeostasis. Notably, RuB-C12 demonstrates a superior selectivity index (SI = 10–20) toward mammalian cells compared with the clinically approved amphotericin B (SI < 5). In murine models of wound and pulmonary Candida albicans infections as well as in clinical specimens, RuB-C12-mediated SDT significantly reduces fungal burden without inducing observable systemic toxicity. Collectively, this work highlights host–pathogen lipid disparity as a promising paradigm for developing precision antifungal strategies.

论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c10086