华中农业大学生物医学与健康学院教授颜彦与学生们讨论研究成果。匡敏摄

恶性肿瘤之所以难治疗、易复发，一个根本原因是，肿瘤细胞非常“善变”——它们能在不同状态间来回切换，从而逃避药物等治疗手段的攻击而存活下来。

华中农业大学生物医学与健康学院颜彦教授团队联合美国纪念斯隆–凯特琳癌症中心研究人员首次精准定位并证实，在肺癌中存在着一类拥有“高可塑性细胞状态”的特殊肿瘤细胞，揭示其是驱动肺癌进展、造成肿瘤细胞多样性以及产生治疗耐受的关键源头，为根治肿瘤提供全新的治疗策略。

相关研究成果于近期在国际学术期刊《自然》（Nature）在线发表。

研究人员开发了一套新型遗传报告系统，该系统能实现对特定肿瘤细胞状态的原位精准标记、纵向谱系追踪及定点特异性清除，相当于给肿瘤细胞装上了“可追踪芯片”和“定点清除开关”，为系统解析肿瘤细胞状态转换的因果关系提供了关键技术支撑。

利用该项报告系统，研究团队鉴定出一类被称为“高可塑性细胞状态（HPCS）”的细胞群体：它们展现出惊人的“变身”能力——不仅能分化产生各种类型的肿瘤细胞，其他已分化的细胞在特定条件下也能“逆向”回归该状态，从而呈现出双向、非线性的可塑性特征。

进一步的研究表明，在肿瘤发生早期清除HPCS虽不影响肿瘤形成，却能有效阻断其向恶性阶段演进；而在已建立的晚期肿瘤中靶向清除该类细胞，则可显著抑制肿瘤生长。这些结果表明，HPCS不仅是肺癌由早期病变向恶性肿瘤转变的关键枢纽，也是晚期肿瘤维持异质性结构与增殖能力的细胞源头。

值得注意的是，临床治疗后残留的、导致复发的“最小病灶”，主要就来源于这类HPCS细胞。该细胞状态高表达一种名为uPAR（尿激酶受体）的细胞表面蛋白，这相当于为其赋予了可被特异性识别的“分子标识”。

基于此，研究团队采用靶向uPAR的“CAR-T免疫细胞”进行治疗，不仅成功清除了HPCS细胞，还能显著延缓肿瘤进展。在动物实验中，如果靶向清除这类细胞，再配合常规化疗或靶向药，几乎能实现肿瘤的完全清除。

这一发现从功能层面挑战了“残留病灶不可避免”的传统观点，首次证实驱动治疗耐受的核心细胞状态具备可靶向性。

研究为肿瘤治疗指明了一条全新的路径：未来如果能够靶向这个控制肿瘤“善变”能力的枢纽，就有可能从根本上抑制肿瘤进化，为预防复发、战胜耐药，提供全新的治疗策略。

研究还发现，HPCS的分子特征在多种实体瘤中高度保守，并与正常组织损伤修复过程中短暂出现的“再生细胞状态”高度相似。这一发现提示肿瘤可能通过“劫持”机体固有的再生与修复程序，获得持续进行细胞状态转换的能力，从而在治疗压力下不断“进化升级”，获得长期生存优势。（高雅婧）

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