颜彦（左一）与团队成员。华中农大供图

■本报记者 李思辉 通讯员 高雅婧

恶性肿瘤治疗失败与复发的重要根源，在于肿瘤细胞的高度可塑性——它能够在不同功能状态间转换，从而适应环境与治疗压力。

此前研究已发现肿瘤中存在多种细胞状态，不过，是否有某种关键细胞状态主导着肿瘤的演进方向？由于缺乏能够在活体肿瘤中精准标记、长期追踪并对特定细胞状态进行功能干预的研究体系，该问题一直未能得到验证。

华中农业大学教授颜彦团队联合美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究人员，通过构建一整套高度集成的新型小鼠遗传报告系统，首次精准定位并证实，在肺癌中存在一类拥有“高可塑性细胞状态（HPCS）”的特殊肿瘤细胞（以下简称HPCS细胞）。它们连接并调控不同细胞状态的相互转变，如同肿瘤内部的交通枢纽，是驱动肺癌进展、造成肿瘤细胞多样性，以及产生治疗耐受的关键源头。1月22日，相关研究成果发表于《自然》。

发现维持肿瘤进展的指挥中枢

颜彦介绍，他们与合作者构建了一套高度集成的新型遗传报告系统，实现了对特定肿瘤细胞状态的原位精准标记、纵向谱系追踪及定点特异性清除。该系统就像给肿瘤细胞装上了可追踪“芯片”和定点清除“开关”，为系统解析肿瘤细胞状态转换的因果关系提供了关键技术支撑。

利用该系统，研究团队鉴定出一类HPCS细胞群体。它们展现出惊人的“变身”能力，不仅能产生肺癌发展各阶段的所有细胞类型，在晚期肿瘤中还能“逆向变身”为分化程度更高的状态，呈现出双向、非线性的可塑性特征。

如果把肿瘤比作一张动态的交通网络，不同细胞状态像分布其中的不同城市区域，而状态转换就如同连接各区的公路系统。研究发现，HPCS细胞并非普通节点，而是位于中心的枢纽站。细胞经此枢纽，可向不同分化路径“发车”，也可在特定条件下“回流”，从而持续维持肿瘤群体的异质性与演进潜能。该发现确立了HPCS细胞是肿瘤细胞状态转换与命运决定的关键枢纽。

有趣的是，HPCS细胞本身并非处于高度增殖状态，而是保持“低活性预备”状态。一旦脱离该状态，这些细胞便会迅速启动增殖程序，成为直接驱动肿瘤生长的主力。这一发现揭示了一种有别于传统癌症干细胞理论的新组织原则：HPCS细胞并非直接参与肿瘤扩张的“战斗单元”，而更像一个持续供应高增殖潜能细胞的指挥中枢，间接而持续地维持肿瘤进展。

挑战“残留病灶不可避免”的传统观点

进一步的研究表明，在肿瘤发生早期清除HPCS细胞虽不影响肿瘤形成，却能有效阻断其向恶性阶段演进；而在晚期肿瘤中靶向清除这类细胞，则可显著抑制肿瘤生长。这些结果表明，HPCS细胞不仅是肺癌由早期病变向恶性肿瘤转变的关键枢纽，也是晚期肿瘤维持异质性结构与增殖能力的细胞源头。

临床治疗中，常规化疗或靶向药物虽能清除大部分癌细胞，但少数残存细胞仍可形成“最小残留病灶”，成为日后复发的根源。该研究发现，HPCS细胞正是这类残留细胞的主要来源。

值得注意的是，该细胞状态高表达尿激酶受体（uPAR）表面蛋白，相当于为其赋予了可被特异性识别的“分子标识”。基于此，研究团队采用靶向uPAR的CAR-T免疫细胞进行治疗，成功清除了HPCS细胞，并显著延缓肿瘤进展。更令人鼓舞的是，将该靶向清除策略与常规化疗或靶向药物联合应用，在动物实验中几乎实现了肿瘤完全清除。

这一发现从功能层面挑战了“残留病灶不可避免”的传统观点，首次证实驱动治疗耐受的核心细胞状态具备可靶向性。研究提示，通过精准干预肿瘤可塑性的关键枢纽，有望从根本上抑制肿瘤的进化与适应能力，为预防复发和克服耐药开辟了新路径。

研究还发现，HPCS细胞的分子特征在多种实体瘤中高度保守，并与正常组织损伤修复过程中短暂出现的“再生细胞状态”高度相似。这一发现提示肿瘤可能通过“劫持”机体固有的再生与修复程序，获得持续进行细胞状态转换的能力，从而在治疗压力下不断“进化升级”，获得长期生存优势。

这项研究为理解癌症可塑性的组织规律提供了全新理论框架，也为开发靶向肿瘤细胞状态转换的新型治疗策略奠定了基础。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09985-x